Autor del informe
Sebastián Brescia 
Hospital Eduardo Canosa, Puerto Santa Cruz, Argentina

La imeglimina, como el primer fármaco de la familia de las gliminas, ha captado considerable atención en el ámbito médico desde su aprobación inicial en Japón y China en 2021, seguida por su aprobación en India en 2022.^1,2 Este compuesto presenta una estructura catiónica con un anillo de tetrahidrotriazina y exhibe un mecanismo de acción multifacético que aborda varios aspectos clave de la fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2).³
Uno de los principales puntos de acción de la imeglimina es su capacidad para aumentar la secreción de insulina estimulada por glucosa (GSIS), lo que ayuda a compensar la resistencia a la insulina observada en los pacientes con DM2.⁴ Además, este fármaco ha demostrado preservar la función de las células beta pancreáticas, responsables

de la producción y liberación de insulina.⁵ También se ha observado una mejora en la sensibilidad a la insulina en el hígado y el músculo esquelético, contribuyendo así a una mejor regulación de la glucosa en sangre y a la reducción de la producción hepática de glucosa.⁶
Los resultados de estudios clínicos en fase III han respaldado la eficacia de la imeglimina en la reducción de los niveles de glucosa en ayunas y de la hemoglobina A_1c (HbA_1c) cuando se administra a una dosis de 1000 mg⁷. Estos hallazgos sugieren que la imeglimina tiene el potencial de convertirse en un componente importante del arsenal terapéutico para el tratamiento de la DM2.
En cuanto a su farmacocinética, la imeglimina se absorbe principalmente a través de un sistema de transporte activo de cationes orgánicos. Sin embargo, se ha observado que la absorción del fármaco disminuye a dosis más altas debido a la saturación del transportador. Una vez en el organismo, la distribución de la imeglimina es rápida en diversos órganos y tejidos, ya que tiene una baja afinidad por las proteínas plasmáticas, lo que permite que el fármaco alcance fácilmente su sitio de acción y ejerza sus efectos terapéuticos.³
En términos de eliminación, la imeglimina se excreta principalmente en su forma no modificada a través de la orina, indicando un bajo grado de metabolismo hepático. Esta característica puede ser beneficiosa en pacientes con disfunción hepática, ya que no se espera que la droga experimente una eliminación alterada en este contexto.⁸
En cuanto a las interacciones medicamentosas, se ha observado que la imeglimina presenta una baja probabilidad de interacción con otros fármacos. Sin embargo, es importante tener en cuenta que puede requerirse un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal, ya que la eliminación renal puede ser un mecanismo importante para la excreción del fármaco en estos individuos.³
Un aspecto notable de la imeglimina es su perfil de seguridad, ya que no se han descrito casos de hipoglucemia severa asociados con su uso.^7,9 Esto es especialmente relevante en el tratamiento de la DM2, donde la hipoglucemia puede representar un riesgo significativo para la salud del paciente.⁹ Además, a diferencia de la metformina, un fármaco relacionado, no se observa la aparición de episodios de acidosis láctica con la imeglimina.¹⁰
En resumen, la imeglimina representa una prometedora adición al tratamiento de la DM2 debido a su mecanismo de acción único y su capacidad para abordar múltiples aspectos de la fisiopatología de la enfermedad.
Los datos surgidos en el resumen objetivo del metanálisis: La Imeglimina en Pacientes con Diabetes Mellitus Tipo 2, revelan una significativa disminución tanto en la glucemia en ayunas como en los niveles de hemoglobina glicosilada, acompañada de una mejoría en la función de la célula beta, medida mediante el índice HOMA-ß (Evaluación del Modelo Homeostático de la Función de las Células ß), junto con observaciones de reacciones adversas gastrointestinales. Es importante destacar que, a diferencia de metaanálisis previos, este estudio incorpora datos de 7 investigaciones y amplía la gama de resultados evaluados, incluyendo el índice HOMA-ß y los efectos adversos.⁵ Estos hallazgos subrayan la necesidad urgente de realizar ensayos controlados aleatorizados que aborden poblaciones de riesgo con afecciones cardíacas, renales o hepáticas, así como estudios que investiguen el impacto de la imeglimina en los lípidos y el sobrepeso, con datos obtenidos en condiciones del mundo real.
En un reciente artículo de revisión redactado por Sandeep Chandra Shrestha y Setu Gupta, se describe a la imeglimina como "el nuevo chico del barrio",¹ y sin duda, los estudios de seguridad cardiovascular ofrecen una perspectiva alentadora para la ampliación del espectro de estrategias terapéuticas disponibles para el tratamiento de la DM2 con este nuevo fármaco.
Copyright © SIIC, 2024 Bibliografía 1. Shrestha SC, Gupta S. Imeglimin: the New Kid on the Block. Curr Diab Rep. 24:13-18, Ene 2024. 2. Lamb YN. Imeglimin Hydrochloride: First Approval. Drugs. 81:1683-1690, Sep 2021. 3. Chevalier C, Fouqueray P, Bolze S. Imeglimin: A Clinical Pharmacology Review. Clin Pharmacokinet. 62:1393-411, Oct 2023. 4. Yaribeygi H, Maleki M, Sathyapalan T, Jamialahmadi T, Sahebkar A. Molecular Mechanisms by Which Imeglimin Improves Glucose Homeostasis. J Diabetes Res. 2020:8768954, Mar 2020. 5. Vinayagam P, Senathipathi V, Shivam V, Velraju N. The role of Imeglimin in glycemic control, beta cell function and safety outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus: A comprehensive meta-analysis. Diabetes Epidemiol Manag.12:100164, Oct 2023. 6. Hallakou-Bozec S, Vial G, Kergoat M, Fouqueray P, Bolze S, Borel AL, et al. Mechanism of action of Imeglimin: A novel therapeutic agent for type 2 diabetes. Diabetes, Obes Metab. 23:664-673, Mar 2023. 7. Reilhac C, Dubourg J, Thang C, Grouin JM, Fouqueray P, Watada H. Efficacy and safety of imeglimin add-on to insulin monotherapy in Japanese patients with type 2 diabetes (TIMES 3): A randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial with a 36-week open-label extension period. Diabetes, Obes Metab. 24:838-848, May 2022. 8. Chevalier C, Dubourg J, Bolze S, Fouqueray P. Pharmacokinetics of Imeglimin in Subjects with Moderate Hepatic Impairment. Clin Pharmacokinet. 60:485-490, Abr 2021. 9. Dubourg J, Ueki K, Grouin JM, Fouqueray P. Efficacy and safety of imeglimin in Japanese patients with type 2 diabetes: A 24-week, randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging phase 2b trial. Diabetes, Obes Metab. 23:800-810, Mar 2021. 10. Yendapally R, Sikazwe D, Kim SS, Ramsinghani S, Fraser-Spears R, Witte AP, et al. A review of phenformin, metformin, and imeglimin. Drug Dev Res. 81:390-401, Jun 2020.

Autor del informe
Sebastián Alberto Brescia 
Médico Diabetólogo, Hospital Seccional Eduardo Canosa, Puerto Santa Cruz, Argentina

El tratamiento integral de pacientes con diabetes tipo 2 implica abordar múltiples factores, como la hiperglucemia, la hipertensión arterial, la obesidad y la dislipemia.¹ En los últimos años, las investigaciones se han centrado en el desarrollo de medicamentos seguros y bien tolerados capaces de tratar condiciones de riesgo asociadas con la diabetes, como enfermedades renales y cardiovasculares¹. En este contexto, los agonistas del receptor de péptido similar al glucagón 1 (AR-GLP1) han sido objeto de una atención significativa. Estos agentes farmacológicos, derivados de extractos intestinales, han demostrado efectos beneficiosos en la regulación de la glucosa, la salud hepática y la reducción de los riesgos cardiovasculares.²
El concepto del "fenómeno incretina", que describe una mayor respuesta de insulina a la glucosa oral en comparación con

su administración intravenosa, se introdujo en 1965.³ En el final del siglo XX, se identificaron GLP1 y GIP (péptido insulinotrópico dependiente de glucosa) como las incretinas responsables de este efecto⁴ y se postularon las hipótesis acerca del rol en la fisiopatogenia de la diabetes 2.⁵ Los estudios se centraron principalmente en GLP1 y sus efectos en varios órganos, incluyendo el páncreas, el hígado y el tejido adiposo.⁶
A medida que se profundizaba en la investigación, se descubrió que los agonistas GLP1 no solo desempeñaban un papel importante en la regulación de la glucosa, sino que también estaban asociados con la reducción de los niveles de lípidos en sangre y la disminución de la acumulación de grasa en el hígado. Además, ejercían un efecto hepatoprotector al reducir el estrés oxidativo, lo que generó un gran interés en su potencial para abordar condiciones relacionadas con la diabetes y la enfermedad hepática.
Un estudio reciente, liderado por Loomba y col., se centró en la aplicación del agonista GLP1 semaglutida en pacientes que padecen esteatohepatitis no alcohólica (NASH) y cirrosis compensada.⁷ La NAFLD, caracterizada por la acumulación de grasa en el hígado en ausencia de consumo de alcohol, está estrechamente vinculada con la obesidad, la resistencia a la insulina, la diabetes tipo 2, la hipertensión y la dislipemia.⁸ La NASH, una etapa avanzada de esta enfermedad, puede progresar hacia la cirrosis⁸. La prevalencia de la NASH está estrechamente asociada con la obesidad y la diabetes tipo 2, lo que subraya la importancia de considerar los agonistas GLP1 debido a su mecanismo de acción y efectos en diversos órganos que influyen en el desarrollo de la NAFLD y su progresión hacia la NASH.
Este enfoque terapéutico basado en la fisiopatología de la diabetes también ha llevado a la consideración de otros fármacos, como los inhibidores del co-transportador de sodio glucosa 2 (iSGLT2), que inicialmente se estudiaron en pacientes con diabetes, pero que han demostrado ser útiles en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca en individuos no diabéticos.
Un metaanálisis de 2021 que incorporó 9 estudios en pacientes con diabetes tipo 2 y NAFLD comparó AR-GLP1 con los tratamientos estándar, metformina o insulina. Este metaanálisis mostró reducciones en las enzimas hepáticas, la grasa hepática, la hemoglobina A1c y el peso corporal, lo que podría contribuir a reducir la inflamación hepática y disminuir la NASH. No obstante, es importante destacar la necesidad de realizar estudios aleatorizados que incluyan biopsias hepáticas o elastografía antes y después de la intervención con AR-GLP1.⁹ Otro metaanálisis, que involucró 9 estudios con un total de 1,482 pacientes, comparó AR-GLP1 con pioglitazona y vitamina E, y demostró mejoras histológicas en el hígado, incluyendo una reducción de la inflamación y la fibrosis. Estos hallazgos resaltan el potencial de los AR-GLP1 como terapia complementaria en la NAFLD y NASH.¹⁰
El estudio actual no reveló cambios significativos en la histología hepática, como mejoras en la fibrosis o la resolución de la NASH, con una dosis de 2,4 mg de semaglutida. Sin embargo, no se observaron preocupaciones adicionales en cuanto a seguridad y tolerancia. Además, en pacientes con cirrosis, se observaron mejoras en los parámetros de riesgo cardiovascular, una disminución de los marcadores de actividad de la enfermedad y una reducción de la grasa hepática evaluada mediante resonancia magnética⁷.
En resumen, los agonistas del receptor de péptido similar al glucagón 1 (AR-GLP1) han demostrado su potencial en el tratamiento de la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) y la enfermedad hepática relacionada con la diabetes. A pesar de que el estudio reciente no mostró mejoras histológicas significativas en pacientes con cirrosis, se observaron beneficios en otros parámetros clínicos y de seguridad. Esto subraya la importancia de continuar investigando y considerando estos fármacos como parte de un enfoque integral para abordar las complicaciones hepáticas en pacientes con diabetes tipo 2.
Copyright © SIIC, 2023 Referencias bibliográficas 1. Elsayed NA, Aleppo G, Aroda VR, Bannuru RR, Brown FM, Bruemmer D, et al. 10. Cardiovascular Disease and Risk Management: Standards of Care in Diabetes—2023. Diabetes Care. 2023;46:158–190. 2. Moore B, Edie ES, Abram JH. On the treatment of Diabetus mellitus by acid extract of Duodenal Mucous Membrane . Biochem J. 1906;1(1):28–38. 3. Marks V, Samols E. Intestinal factors in the regulation of insulin secretion. Adv Metab Disord. 1970;4:1–38. 4. Drucker DJ. The biology of incretin hormones. Cell Metab. 2006;3:153–65. 5. Nauck M, Stöckmann F, Ebert R, Creutzfeldt W. Reduced incretin effect in Type 2 (non-insulin-dependent) diabetes. Diabetologia. 1986;29:46–52. 6. Mather K. Extrapancreatic effects of GLP-1 and other incretins. Rev Endocr Metab Disord. 2014;15:169. 7. Loomba R, Abdelmalek MF, Armstrong MJ, Jara M, Kjær MS, Krarup N, et al. Semaglutide 2·4 mg once weekly in patients with non-alcoholic steatohepatitis-related cirrhosis: a randomised, placebo-controlled phase 2 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2023;8:511–22. 8. Han SK, Baik SK, Kim MY. Non-alcoholic fatty liver disease: Definition and subtypes. Clin Mol Hepatol. 2023;29:S5–16. 9. Ghosal S, Datta D, Sinha B. A meta-analysis of the effects of glucagon-like-peptide 1 receptor agonist (GLP1-RA) in nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) with type 2 diabetes (T2D). Sci Rep. 2021;11:1–8. 10. Harnois DM. Pioglitazone, Vitamin E, or Placebo for Nonalcoholic Steatohepatitis. Yearb Gastroenterol. 2010;2010:249–50.

Autor del informe
Sebastián Alberto Brescia 
Médico Diabetólogo, Hospital Seccional Eduardo Canosa, Puerto Santa Cruz, Argentina

La enfermedad cardiovascular es la primera causa de mortalidad y morbilidad en pacientes con diabetes mellitus (DBT), alcanzando el 70% de todas las causas.¹ Los adultos con DBT presentan de 2 a 4 veces mayor riesgo de padecer enfermedad cardiovascular (CV), con un incremento asociado al mal control glucémico.² Entre las manifestaciones más comunes se destacan la insuficiencia cardíaca (IC), la enfermedad arterial periférica, la enfermedad coronaria, la enfermedad cerebrovascular, la nefropatía diabética, la retinopatía diabética y la neuropatía autonómica cardiovascular.³ Teniendo en cuenta dicho dato, es importante valorar, no solo el efecto hipoglucemiante de un fármaco, sino también su impacto en la prevención de complicaciones CV. En este contexto el estudio de los Inhibidores de SGLT2 (iSGLT2), también llamados gliflozinas, adquiere especial

relevancia en consonancia con el impacto cardiovascular de la DBT.
El uso de los iSGLT2 supone un cambio de paradigma en el tratamiento de la DBT en base a su mecanismo de acción, ya que su efecto principal no depende de la insulina.
En condiciones de normalidad el 99% de la glucosa filtrada por el glomérulo es absorbida en el Tubulo Contorneado Proxinalpor medio de dos cotransportadores de glucosa dependientes de sodio SGLT1 y SGLT2.⁴ Las gliflozinas inhiben selectivamente el SGLT2 lo que genera que el 90% de la glucosa no se absorba y se elimina por orina generando glucosuria con la consecuente disminución de la glucosa plasmática, mecanismo que demostró importantes beneficios a nivel cardiovascular, metabólico, renal y hemodinámico.⁵
Si la glucosa supera el umbral renal (180 mg/dl) se excede la capacidad de reabsorción de los transportadores y se produce la excreción de glucosa por orina. Este transporte es activo en contragradiente y utiliza la energía electroquímica del sodio.⁶ En la diabetes 2 el cotransportador SGLT2 es up regulado y aumenta la absorción de la glucosa lo cual es una respuesta adaptativa en la diabetes para conservar glucosa como fuente de energía elevando un 20% el umbral para la reabsorción.⁷ La acción de iSGLT2 produce por tanto bloqueo de la reabsorción de glucosa con disminución de la HbA1c, de la grasa corporal total y del ácido úrico plasmático, disminución de la absorción de sodio que resulta en natriuresis con mayor entrega a la macula densa de sodio, lo que va a producir disminución de la hipertensión intraglomerular, de la hiperfiltración intraglomerular y en consecuencia disminución de la proteinuria, de la presión arterial, del volumen plasmático, de la poscarga, de la precarga y de la tensión del ventrículo izquierdo, estos últimos justifican el beneficio CV de dichos fármacos.^8,9
Los primeros hallazgos con resultados óptimos se evidenciaron en pacientes con DBT2 en el año 2015 a través del estudio sobre empagliflozina (Empa-reg)¹⁰, seguidos de canagliflozina (CANVAS)¹¹ año 2017 y dapagliflozina (DECLARE-TIMI 58)¹² en el año 2019, donde se observó una disminución de la hospitalización por IC pero no mostró una reducción significativa del punto final combinado de muerte CV, infarto agudo de miocardio no fatal y accidente cerebrovascular no fatal (MACE) ni en la mortalidad CV. En posteriores estudios se observó un impacto mayor en pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida (ICFEr), al disminuir eventos CV, hospitalización por IC, muerte CV y por todas las causas. Dichas observaciones dieron el marco para el estudio de estas drogas en pacientes con IC en independencia de presentar DBT como antecedente.
El estudio pionero en relación al uso de iSGLT2 en IC fue el DAPA-HF¹³ en el año 2019, donde se evaluó el impacto de dapagliflozina en pacientes con IC con y sin DBT, seguido del estudio EMPEROR-reduced¹³ en el año 2020 donde se valoró empagliflozina. Estos dos artículos se enfocaron en pacientes que presentaban ICFEr, con buena adherencia al tratamiento y mostraron similitudes en términos de muertes CV, por cualquier causa y hospitalización por IC, independientemente de las metas glucémicas, también se observó mejoría en la clase funcional y en la calidad de vida de los participantes. La publicación del estudio EMPA-RESPONSE-AHF¹⁴ también evidencio reducción de MACE, hospitalización por IC y muerte CV.
Otro apartado que merece mención es la disminución en la progresión de la enfermedad renal de los iSGLT2 que se observó con mayor precisión en el estudio DAPA-CKD¹⁵ que reclutó pacientes en contexto de enfermedad renal crónica, dando sustento a iguales observaciones en anteriores estudios, que mostraban disminución en la progresión a daño renal.
En relación a los efectos adversos se reportaron eventos relacionados a fracturas, amputaciones, infecciones urinarias recurrentes, gangrena genital (enfermedad de Fournier) y cetoacidosis en uso combinado con insulina.¹⁶
Los iSGLT2 cambiaron el paradigma del tratamiento de la DBT pasando de una visión glucocentrica a un enfoque holístico, integral y centrado en las complicaciones. Hoy el manejo de la DBT significa mucho más que solo el control de los valores glucémicos. Se valora la eficacia metabólica, la seguridad renal y cardiaca, parámetros que las gliflozinas parecen cumplir. Datos que llevaron a plantear modificaciones en los algoritmos de tratamiento de la DBT, estableciendo a los iSGLT2 como primera línea en pacientes con alto riesgo de enfermedad CV o enfermedad CV establecida y su uso en pacientes con ICFEr.
El presente metaanálisis viene a dar luz a los interrogantes relacionados al uso de los iSGLT2, mostrando a través de un trabajo de alto rigor científico y de alta calidad metodológica, los beneficios relacionados al uso de los iSGLT2 en diferentes subgrupos, estableciendo que los efectos de las gliflozinas a nivel cardiovascular constituyen un efecto de clase, reduciendo la muerte CV y por cualquier causa, MACE, hospitalización por IC, daño renal agudo, y enfermedad renal crónica, también nos aporta datos sobre eventos adversos indicando que no existe riesgo significativo en amputaciones, fracturas óseas, hipoglucemias, eventos tromboembólicos e infección urinaria, estableciendo de esta forma la eficacia y seguridad en el uso de los iSGLT2 en pacientes con diabetes, enfermedad renal crónica, con riesgo CV y enfermedad CV establecida. Aun queda mucho por investigar, pero el futuro es prometedor.
Copyright © SIIC, 2023 Referencias Bibliográficas: 1. Standards of medical care in diabetes2014. Diabetes Care. 2014 Jan;37 Suppl 1. 2. Stamler J, Vaccaro O, Neaton JD, Wentworth D. Diabetes, other risk factors, and 12-yr cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Diabetes Care.1993;16:434–444. 3. Boichuk V, Kriskovich J, Vanina G, Lujan M. La diabetes mellitus en el espectro de la enfermedad cardiovascular. Rev Posgrado la VIa Catedra Med.2005;144:16–20.
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